Dosering
Gazyvaro skal administreres under tett oppfølging av en erfaren lege og i omgivelser hvor alt nødvendig gjenopplivningsutstyr er umiddelbart tilgjengelig.

Pasienter med stor tumorbelastning og/eller et høyt antall sirkulerende lymfocytter (> 25 × 10⁹/l) og/eller nedsatt nyrefunksjon (CrCl < 70 ml/min) er antatt å ha en risiko for å utvikle TLS, og disse skal få profylaktisk behandling. Profylakse skal bestå av adekvat hydrering og administrering av hemmere av urinsyreproduksjon (f.eks. allopurinol), eller en egnet alternativ behandling som urat oksidase (f.eks. rasburikase) med oppstart 12-24 timer før oppstart av Gazyvaro infusjon i henhold til standard praksis. Alle risikopasienter skal monitoreres nøye i løpet av behandlingens første dager, spesielt med fokus på nyrefunksjon, kalium- og urinsyre verdier. Enhver retningslinje i henhold til vanlig praksis bør følges.

Premedisinering for å redusere risikoen for IRR er beskrevet i tabell 1. Premedisinering med kortikosteroid anbefales hos pasienter med FL og er obligatorisk for KLL-pasienter i den første syklusen (se tabell 1). Premedisinering for påfølgende infusjoner og annen premedisinering bør administreres som beskrevet nedenfor.

Hypotensjon, som et symptom på IRR, kan forekomme under intravenøs infusjon av Gazyvaro. Tilbakeholdelse av blodtrykkssenkende behandling i 12 timer før og gjennom hver Gazyvaro infusjon, samt i den første timen etter administrering, bør derfor vurderes.

Premedisinering som skal administreres før infusjon av Gazyvaro for å redusere risiko for IRR hos KLL og FL-pasienter.

¹100 mg prednison/prednisolon eller 20 mg deksametason eller 80 mg metylprednisolon.
Hydrokortison skal ikke brukes da det ikke har vært effektivt i å redusere forekomsten av IRR.
² f.eks. 1000 mg paracetamol
³ f.eks. 50 mg difenhydramin
⁴ Hvis et kjemoterapiregime som inneholder kortikosteroid administreres på samme dag som Gazyvaro, kan kortikosteroidet administreres som et oralt legemiddel dersom det gis minst 60 minutter før Gazyvaro. I slike tilfeller er det ikke nødvendig med ytterligere intravenøs kortikosteroid som premedisinering.

Kronisk lymfatisk leukemi (i kombinasjon med klorambucil¹)
For pasienter med KLL er den anbefalte dosen av Gazyvaro i kombinasjon med klorambucil vist i tabell 2.

Syklus 1
Den anbefalte dosen av Gazyvaro i kombinasjon med klorambucil er 1000 mg administrert over dag 1 og dag 2 (eller uavbrutt på dag 1), og på dag 8 og dag 15 av den første 28 dagers behandlingssyklusen. To infusjonsposer bør klargjøres til infusjonen på dag 1 og 2 (100 mg for dag 1 og 900 mg for dag 2). Hvis den første posen blir administrert uten endring av infusjonshastigheten eller avbrudd, kan den andre posen administreres på samme dag (ikke nødvendig å utsette administrasjon av neste dose, ingen repetisjon av premedisinering), under forutsetning av at passende tid, forhold og medisinsk tilsyn er tilgjengelig under infusjonen. Hvis det er gjort noen modifisering av infusjonshastigheten eller avbrudd i løpet av den første 100 mg dosen, må den andre posen administreres den påfølgende dagen.

Syklus 2-6
Den anbefalte dosen av Gazyvaro i kombinasjon med klorambucil er 1000 mg administrert på dag 1 i hver syklus.

Dose av Gazyvaro som skal administreres til pasienter med KLL i løpet av 6 behandlingssykluser hver av 28 dagers varighet.

¹Klorambucil gis peroralt i en dose på 0,5 mg per kg kroppsvekt på dag 1 og dag 15 i alle behandlingssyklusene

Behandlingsvarighet
Seks behandlingssykluser, hver av 28 dagers varighet.

Follikulært lymfom
For pasienter med FL er den anbefalte dosen av Gazyvaro i kombinasjon med kjemoterapi vist i tabell 3.

Pasienter med tidligere ubehandlet follikulært lymfom
Induksjon (i kombinasjon med kjemoterapi²)⁾
Gazyvaro bør administreres med kjemoterapi som følgende:

Vedlikehold
Pasienter som oppnår en komplett eller partiell respons på induksjonsbehandling med Gazyvaro i kombinasjon med kjemoterapi bør fortsette å motta vedlikeholdsbehandling med Gazyvaro 1000 mg som monoterapi én gang hver 2. måned i 2 år eller inntil sykdomsprogresjon (avhengig av det som inntreffer først).

Induksjon (i kombinasjon med bendamustin²)
Gazyvaro bør administreres i seks 28-dagers sykluser i kombinasjon med bendamustin².

Vedlikehold
Pasienter som oppnådde en fullstendig eller partiell respons på induksjonsbehandling (dvs. de 6 første behandlingssyklusene) med Gazyvaro i kombinasjon med bendamustin eller som har stabil sykdom, bør fortsette å få vedlikeholdsbehandling med Gazyvaro 1000 mg monoterapi én gang annenhver måned i 2 år eller inntil sykdomsprogresjon (avhengig av det som inntreffer først).

Follikulært lymfom: Dose av Gazyvaro som skal administreres i løpet av induksjonsbehandling, etterfulgt av vedlikeholdsbehandling.

² Bendamustin gis intravenøst på dag 1 og 2 i alle behandlingssykluser (syklus 1-6) ved 90 mg/m²/dag; CHOP og CVP iht. til standard regime.

Behandlingsvarighet
Induksjonsbehandling på omtrent 6 måneder (seks behandlingssykluser med Gazyvaro, hver av 28 dagers varighet, ved kombinasjon med bendamustin, eller åtte behandlingssykluser med Gazyvaro, hver på 21 dagers varighet ved kombinasjon med CHOP eller CVP) etterfulgt av vedlikehold én gang annenhver måned i 2 år eller inntil sykdomsprogresjon (avhengig av det som inntreffer først).

Administrasjonsmåte
Gazyvaro er til intravenøs bruk. Det bør gis som en intravenøs infusjon gjennom en separat slange etter fortynning. Gazyvaro infusjoner skal ikke administreres som en intravenøs push eller bolus.

For instruksjoner vedrørende fortynning av Gazyvaro før administrering, se nedenfor.
Instruksjoner vedrørende infusjonshastighet er vist i tabell 4-6.

Kronisk lymfatisk leukemi: Standard infusjonshastighet ved fravær av IRR/hypersensitivitet og anbefalinger i tilfelle en IRR forekom ved forrige infusjon.

Gazyvaro bør administreres med standard infusjonshastighet i syklus 1 (se tabell 5). Hos pasienter som ikke opplever grad ≥3 infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) under syklus 1, kan Gazyvaro gis som en kortvarig (ca. 90 minutter) infusjon fra syklus 2 og utover (se tabell 6).

Follikulært lymfom: Standard infusjonshastighet og anbefalinger i tilfelle en IRR forekom ved forrige infusjon.

Follikulært lymfom: Kortvarig infusjon og anbefalinger i tilfelle av en IRR som oppsto med forrige infusjon.

Håndtering av IRR (alle indikasjoner)
Håndtering av IRR kan kreve midlertidig avbrytelse av behandling, reduksjon av infusjonshastigheten, eller seponering av Gazyvaro behandling som beskrevet nedenfor.

Håndtering av IRR som forekommer under kortvarig infusjon

• Grad 4 (livstruende): Infusjonen må stoppes og behandlingen må seponeres permanent.
• Grad 3 (alvorlig): Infusjonen må stoppes midlertidig og symptomene behandles. Når symptomene har opphørt, kan infusjonen startes opp igjen ved maksimalt halv hastighet av tidligere hastighet (hastigheten som ble brukt på tidspunktet der IRR inntraff) og ikke mer enn 400 mg/time. Dersom pasienten opplever et nytt tilfelle av en IRR av grad 3 etter gjenopptatt infusjon, må infusjonen stoppes og behandlingen må seponeres permanent. Dersom pasienten er i stand til å fullføre infusjonen uten ytterligere IRR av grad 3, skal neste infusjon gis med en hastighet som ikke er høyere enn standardhastighet.
• Grad 1-2 (mild til moderat): Infusjonshastigheten må reduseres og symptomene behandles. Når symptomene har opphørt kan infusjonen fortsettes, og dersom pasienten ikke opplever noen IRR symptomer, kan den trinnvise økningen av infusjonshastigheten gjenopptas ved passende intervaller for behandlingsdosen (se tabell 5-6).

Bruksanvisning for fortynning
Gazyvaro skal klargjøres av helsepersonell ved bruk av aseptisk teknikk. Ikke rist hetteglasset. Bruk steril nål og sprøyte for å tilberede Gazyvaro.

Ved KLL-syklus 2-6 og alle FL-sykluser
Trekk opp 40 ml konsentrat fra hetteglasset og fortynn i polyvinylklorid (PVC)- eller non-PVC polyolefin infusjonsposer som inneholder natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning.

Kun KLL – syklus 1
For å sikre differensiering av de to infusjonsposene for startdosen på 1000 mg, anbefales det å bruke poser med forskjellige størrelser, for å skille mellom 100 mg-dosen for syklus 1 dag 1 og 900 mg- dosen for syklus 1 dag 1 (uavbrutt) eller dag 2. For å klargjøre de 2 infusjonsposene, trekk opp 40 ml konsentrat fra hetteglasset og fortynn 4 ml i en 100 ml PVC- eller non-PVC polyolefin infusjonspose, og resterende 36 ml i en 250 ml PVC- eller non-PVC polyolefin infusjonspose med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning. Merk tydelig hver infusjonspose.

Ingen uforlikelighet er observert mellom Gazyvaro, i konsentrasjonsområder fra 0,4 mg/ml til 20,0 mg/ml etter fortynning av Gazyvaro med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning, og:

• PVC, polyetylen (PE), polypropylen eller polyolefin poser
• PVC, polyuretan (PUR) eller PE infusjonssett
• valgfrie "in-line" filtre med produkt kontaktoverflater av polyetersulfon (PES), en 3-veiskran laget av polykarbonat (PC), og katetre laget av polyeteruretan (PEU).

Ikke bruk andre oppløsningsmidler, som glukose (5 %) oppløsning.

For å unngå overdreven skumdannelse, skal posen vendes forsiktig for å blande oppløsningen. Den fortynnede oppløsningen skal ikke ristes eller fryses.

Legemidler til parenteral bruk skal inspiseres visuelt for partikler og misfarging før administrering.

Kjemisk og fysikalsk stabilitet etter fortynning har blitt demonstrert i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning, ved konsentrasjoner på 0,4 mg/ml til 20 mg/ml i 24 timer ved 2ºC til 8ºC, og deretter i 48 timer (inkludert infusjonstid) ved ≤ 30ºC.

Av mikrobiologiske hensyn skal ferdig tilberedt infusjonsvæske, oppløsning, brukes umiddelbart. Om løsningen ikke benyttes umiddelbart, er oppbevaringstid og -betingelser før bruk brukerens eget ansvar. Dette vil normalt ikke være lengre enn 24 timer ved 2-8ºC, med mindre fortynningen er utført under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

Destruksjon
Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.